Причины привычного выкидыша

 

 

 

Н.К. Тетруашвили (клиническая лекция)

ГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава РФ, Москва

Проблема привычных потерь беременности в настоящее время приобретает особую значимость в связи с возрастающим риском неудач, высоким риском формирования поздних гестационных осложнений и перинатальной патологии у данной категории пациенток. На долю гормональных нарушений приходится 10-15% всех случаев привычного выкидыша, причем без своевременной терапии предотвратить потери беременности практически невозможно. К доказанным факторам, приводящим к повторным неудачам беременности, относятся: недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперсекреция лютеинизирующего гормона (ЛГ), дисфункция щитовидной железы, декомпенсированный сахарный диабет (СД), поликистозные яичники, гиперпролактинемия. В настоящее время многие аспекты диагностики и лечения эндокринной патологии при привычном выкидыше подверглись пересмотру. Так, к причинам НЛФ относят различные нарушения, среди которых как гормональные (гипотиреоз, гиперпролактинемия, гиперандрогения), так и хронический эндометрит, аутоиммунный процесс.

«Золотым стандартом» диагностики НЛФ считается гистологическое исследование материала, полученного при биопсии эндометрия во II фазе цикла (за 2 дня до предполагаемой менструации) в течение 2 менструальных циклов (МЦ). Более доступным методом является ультразвуковое исследование на 20-22-й день МЦ. Определение прогестерона во II фазе цикла обладает низкой чувствительностью и не может быть в полной мере использовано для диагностики НЛФ. Из понимания причинных факторов следуют и современные подходы к терапии НЛФ. Невозможно представить себе лечение НЛФ только путем гестагенной поддержки. Необходимы обследование, выявление причин и их коррекция (компенсация гипотиреоза, нормализация уровня пролактина, лечение хронического эндометрита, сальпингита, оофорита). И лишь как заключительный, но крайне необходимый этап используется заместительная терапия гестагенами во II фазе МЦ К предпочтительным вариантам терапии относится использование индуктора овуляции в совокупности с гестагенной поддержкой II фазы МЦ.

Другим дискуссионным вопросом в лечении женщин с привычным выкидышем остается гиперандрогения. Установлено, что к причинам андрогенизации у женщин относятся: 
• синдром поликистозных яичников - 82%;
• гиперандрогения при наличии овуляции — 7%;
• идиопатический гирсутизм - 5%;
• черный акантоз (гиперандрогения + инсулинорезистентность + acanthosis nigricans) - 3%;
• врожденная гиперплазия коры надпочечников (классическая и неклассическая) - около 3%;
• синдром Кушинга - менее 1%;
• андрогенсекретирующие опухоли (яичников и надпочечников) - менее 1%;
• гипотиреоз - менее 1%;
• гиперпролактинемия - менее 1%;
• ятрогенные причины (например, прием даназола) - менее 1%.

В заключительном документе Роттердамского консенсуса было закреплено положение, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут протекать «под маской» СПКЯ. Частота СПКЯ в популяции составляет 6-7%, по российским данным - 6,3%. При этом СПКЯ выявляется в 91% случаев при нарушениях МЦ у женщин с нормальными гонадотропинами и эстрогенами, при этом около 35% пациенток с СПКЯ страдают нарушением толерантности к глюкозе. Установлено, что 10% женщин с СПКЯ после 40 лет имеют СД типа 2, тогда как более 40% женщин с СД типа 1 имеют СПКЯ согласно Роттердамским критериям диагностики. Предыдущие критерии диагностики СПКЯ (NIH, 1990 г.) не учитывали ультразвуковые критерии и требовали исключить все другие состояния, вызывающие нарушения МЦ и повышение уровня андрогенов при наличии одновременно олигоменореи, обусловленной олиго- или ановуляцией, и гиперандрогении по данным обследования.

В настоящее время действуют Роттердамские диагностические критерии 2003 г., при этом для постановки диагноза необходимо 2 из 3 следующих критериев: 1. Ановуляция или олигоовуляция. 2. Клинические и/или лабораторные признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне, вирилизация, повышенный уровень андрогенов в сыворотке). 3. Поликистозные яичники (ПКЯ) по данным ультразвукового исследования (более 11 фолликулов от 2 до 9 мм в диаметре в каждом яичнике).

Для постановки диагноза СПКЯ проводится гормональное обследование, включающее определение хорионического гонадотропина человека (для исключения беременности у женщин с олигоменореей), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ЛГ, пролактина, свободного тестостерона, тиреотропного гормона, тироксина свободного, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАС), 17-оксипрогестерона. Часто повышен свободный тестостерон и ДГАС, повышено соотношение ЛГ/ФСГ, что, однако, не считается абсолютным показателем, как полагали ранее. Обязательным в лабораторной диагностике является тест на толерантность к глюкозе и определение уровня глюкозы натощак.

В настоящее время описаны следующие фенотипы при СПКЯ:

• гиперандрогения и хроническая ановуляция (классический вариант СПКЯ);

• гиперандрогения и ПКЯ при сохранении овуляторных циклов (овуляторный вариант СПКЯ);
• хроническая ановуляция и ПКЯ при отсутствии клинических или биохимических проявлений гиперандрогении; •
гиперандрогения при отсутствии поликистозных изменений яичников и хронической ановуляции (идиопатическая гиперандрогения). 

Неблагоприятное воздействие на наступление и пролонгирование беременности при СПКЯ связано с высоким уровнем ЛГ, тестостерона, андростендиона, поражающих эндометрий на предгестационном этапе, а также с инсулинорезистентностью.

Установлено, что частота инсулинорезистентности у пациенток с привычным выкидышем значительно превышает таковую у фертильных женщин независимо от того, выявляются или нет признаки ПКЯ. Влияние избытка андрогенов на женский организм заключается в их вирилизирующем и анаболическом действии и сопровождается нарушением фолликулогенеза и овуляции. Нарушение биосинтеза и метаболизма андрогенов оказывает длительное, стойкое влияние на различные звенья репродуктивной системы женского организма.

 

Предгестационная подготовка способствует снижению частоты самопроизвольных репродуктивных потерь, улучшению перинатальных показателей.

 

При этом установлено, что повышенный уровень материнских андрогенов (тестостерона и ДГАС) способствует формированию задержки роста плода, не ассоциированной с другими гестационными осложнениями (например, с такими, как преэклампсия). Среди возможных механизмов обсуждается воздействие тестостерона на транспорт питательных веществ и воздействие на энергетические процессы в плаценте. В то же время низкая масса тела новорожденных при рождении является фактором, предрасполагающим к инсулинорезистентности.

Вместе с тем низкая масса тела при рождении является предпосылкой к формированию СПКЯ у некоторых, но далеко не у всех девочек, что говорит о гетерогенности фенотипов СПКЯ.

В настоящее время подходы к лечению при СПКЯ претерпели много изменений. Установлено, что ни дексаметазон, ни препараты преднизолона не оказывают влияния на уровень материнского тестостерона и ДГАС, в этой связи они не используются во время беременности при СПКЯ. Тест на 17-кетостероиды не должен быть использован ни для диагностики, ни для контроля за эффективностью терапии, так как обладает крайне низкой точностью.

Во время беременности определение 17-оксипрогестерона, ДГАС, тестостерона для постановки диагноза «гиперандрогения» не имеет смысла. Остается вопрос: как предотвратить воздействие материнских андрогенов на плод? Большинство специалистов сходятся во мнении, что все мероприятия должны быть смещены во времени на этап предгестационной подготовки (и диагностика СПКЯ, и терапия). Вне беременности приоритетными направлениями терапии остаются снижение массы тела, индукция овуляции, метформин, гестагенная поддержка до и во время беременности (дидрогестерон во II фазе цикла в дозе 20 мг/сут, продолжить во время беременности).

Известно, что снижение массы тела даже на 5% может привести к отсутствию симптомов ПКЯ, спонтанной овуляции. Монотерапия метформином в целях индукции овуляции превышает эффект плацебо вдвое (46% против 24%).

Применение препаратов для коррекции инсулинорезистентности позволяет повысить чувствительность к индукторам овуляции до 5 раз (64% против 12%, /Х0,000001). В литературе нет данных, касающихся антиандрогенных эффектов гестагенов, в частности прогестерона, которые бы могли быть реализованы во время беременности у женщин с СПКЯ. Напротив, длительное использование высоких доз прогестерона может приводить к метаболическим нарушениям у пациенток, предрасположенных к их реализации, какими считаются женщины с СПКЯ. Таким образом, терапией выбора является рациональная предгестационная подготовка и адекватная гестагенная поддержка терапевтическими дозами дидрогестерона, позволяющая предотвратить ранние потери беременности у пациенток с привычным выкидышем. Для предотвращения поздних осложнений беременности необходим тщательный гемостазиологический контроль, своевременная коррекция возникающих тромбофилических нарушений, мониторинг состояния женщины и плода для профилактики и лечения плацентарной недостаточности, правильного выбора времени и способа родоразрешения.